دور الجين في مرض الزهايمر

الجينات المعروفة وزيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر

قد يكون مرض الزهايمر وراثيًا أكثر مما كان معروفًا في السابق، وفقًا لدراسة جديدة ترسم صورة أوضح لجين معروف منذ فترة طويلة بارتباطه بهذا الشكل الشائع من الخرف.

يقول مؤلفو الدراسة، التي نُشرت يوم الاثنين في مجلة Nature Medicine، إن هذا قد يعتبر شكلاً متميزًا ووراثيًا للمرض وقد تكون هناك حاجة إلى أساليب مختلفة للاختبار والعلاج.

الأشكال العائلية والمتفرقة من مرض الزهايمر

من بين الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بالزهايمر، يتعرف الباحثون على أشكال عائلية من المرض وحالات متفرقة. يُعتقد أن معظم الحالات متفرقة تتطور في وقت لاحق من الحياة. تميل الأشكال العائلية، التي تسببها طفرات في أي من الجينات الثلاثة، إلى الإصابة في وقت مبكر ومن المعروف أنها نادرة، وتمثل حوالي 2% من جميع حالات الزهايمر، أو حوالي 1 من كل 50 حالة.

وبموجب النموذج الجديد، فإن حالة واحدة من كل 6 حالات زهايمر تعتبر وراثية أو عائلية.

دور جين APOE في الإصابة بالمرض

يقول الباحثون إن هذا التقدير المتغير للمخاطر الوراثية يرجع إلى فهم أفضل لدور الجين الرابع الذي يحمل المخططات لصنع بروتين حامل للدهون يسمى البروتين الشحمي E، والمعروف باسم APOE. ينقل APOE الكوليسترول في جميع أنحاء الجسم والدماغ ويُعتقد أنه يلعب دورًا في ترسيب أو كنس لويحات بيتا أميلويد اللزجة التي تُعد إحدى السمات المميزة لمرض الزهايمر.

هناك ثلاثة أنواع من جين APOE يمكن أن يحملها الشخص. يُعتقد أن أحدها يُسمى APOE2 يقي من الإصابة بمرض الزهايمر. ويُعتقد أن الجين APOE3 يمنح خطرًا محايدًا للإصابة بالمرض.

ومن ناحية أخرى، فإن APOE4 هو الخبر السيئ. من المعروف منذ فترة طويلة أن الأشخاص الذين لديهم نسخة واحدة على الأقل من جين APOE4 لديهم خطر مرتفع للإصابة بداء الزهايمر، في حين أن الأشخاص الذين لديهم نسختان من الجين APOE4 لديهم خطر أعلى من ذلك.

الكشف عن دور الجين في مرض الزهايمر

والآن، يقول الباحثون أنه لا ينبغي الاعتراف بـ APOE4 كعامل خطر فحسب، بل يجب النظر إليه كشكل وراثي للمرض، مما يؤكد فعليًا أن الشخص الذي لديه نسختين من هذا الجين سيصاب بالتغيرات البيولوجية المرتبطة بمرض الزهايمر في دماغه.

في الدراسة الجديدة، قارن باحثون من إسبانيا والولايات المتحدة الأمريكية بين الأشخاص الذين لديهم نسختين من جين APOE4 مع الأشخاص الذين لديهم أشكال أخرى من جين APOE.

وقارنوا أيضًا الأشخاص الذين لديهم نسختين من جين APOE4 مع الأشخاص الذين لديهم أشكال وراثية أخرى من المرض: داء الزهايمر الصبغي الجسدي السائد المبكر (ADAD) ومرض الزهايمر المرتبط بمتلازمة داون (DSAD). وشملت الدراسة بيانات من حوالي 3300 دماغ مخزنة في المركز الوطني لتنسيق مرض الزهايمر وبيانات من 10 آلاف شخص آخرين كانوا مشاركين في خمس تجارب سريرية.

لم يكن الأشخاص الذين لديهم نسختان من جين APOE4 أكثر عرضة للإصابة بالتغيرات البيولوجية التي تؤدي إلى الإصابة بمرض الزهايمر، على غرار الأشخاص الذين لديهم أشكال جينية أخرى من المرض، بل كانوا شبه متأكدين من التشخيص: كان ما يقرب من 95% من الأشخاص في الدراسات الذين لديهم نسختين من جين APOE4 لديهم بيولوجيا مرض الزهايمر في الوقت الذي بلغوا فيه 82 عامًا من العمر.

يقول مؤلفو الدراسة أنه في حين أن APOE4 يسبب بشكل موثوق التغيرات البيولوجية المرتبطة بالمرض - تكوين لويحات بيتا أميلويد في الدماغ - فإن وجود نسخة أو نسختين من هذا الجين لا يؤدي دائمًا إلى التدهور المعرفي. في حالات نادرة، يمكن أن يكون لدى الأشخاص الذين لديهم APOE4 ولديهم الكثير من بيتا أميلويد في دماغهم ولكن لا تظهر عليهم الأعراض، ربما بسبب عوامل وراثية أو بيئية أخرى تحمي أدمغتهم في نفس الوقت_ في مجموعة البيانات الكبيرة التي تضم حوالي 3300 دماغ يحتفظ بها المركز الوطني لتنسيق مرض الزهايمر، على سبيل المثال، كان لدى 273 شخصًا نسختين من جين APOE4، و 240 شخصًا، أو 88%، مصابين بالخرف.

عندما تظهر الأعراض على الأشخاص الذين لديهم نسختين من APOE4 فإنهم يميلون إلى الإصابة بها في وقت أبكر من غيرهم. في المتوسط، أصيبوا بمرض الزهايمر قبل حوالي 10 سنوات - حوالي سن 65 عامًا - من الأشخاص الذين لديهم أشكال أخرى من جين APOE. كما وجد الباحثون أيضاً أن تراكم بيتا أميلويد وتاو في أدمغتهم يتبع تقريباً نفس المسار الذي لوحظ لدى الأشخاص الذين يعانون من أشكال وراثية أخرى من المرض. كان مرضهم أكثر حدة في وقت مبكر من حياتهم.

وفي جميع الأشكال الوراثية للمرض، "هناك أوجه تشابه مذهلة وملفتة للنظر في طريقة تطور المرض والأعراض التي تظهر عليه"، كما قال المؤلف الرئيسي للدراسة الدكتور خوان فورتييا، طبيب الأعصاب ومدير وحدة الذاكرة في قسم الأعصاب في مستشفى دي لا سانتا كرو إي سانت باو في برشلونة، في بيان صحفي.

يرى فورتييا وزملاؤه أنه لهذه الأسباب، يجب اعتبار وجود نسختين من جين APOE4 شكلاً وراثياً للمرض، وليس مجرد خطر الإصابة به.

قال الدكتور تشارلز بيرنيك، المدير الطبي المساعد لمركز كليفلاند كلينيك لو روڤو لصحة الدماغ، إن الدراسة أظهرت مدى قوة وجود نسختين من جين APOE4.

تغير فهم المخاطر الجينية لمرض الزهايمر

قال بيرنيك، الذي لم يشارك في الدراسة: "إنه حقًا يقود عملية المرض".

يعتقد الباحثون أن قوة دور APOE4 في تطور مرض الزهايمر لم يتم التعرف عليه في وقت سابق، لأن APOE4 يلعب أيضًا دورًا مهمًا في صحة القلب، ويعتقدون أن العديد من الأشخاص الذين لديهم نسختين من الجين ربما ماتوا لأسباب قلبية وعائية قبل أن يصابوا بالزهايمر. وكانت دراسات سابقة قد قدرت أن 30% إلى 35% من الأشخاص الذين لديهم نسختين من جين APOE4 سيصابون بضعف الإدراك المعتدل أو الخرف.

يقول الباحثون إنهم وجدوا أيضًا تأثيرًا للجرعة الجينية. في حين أن وجود نسختين من APOE4 يضمن أن الشخص سيشهد تراكم بيتا أميلويد وتاو في أدمغته، فإن وجود نسخة واحدة فقط من الجين يزيد أيضًا من خطر إصابة الشخص - ولكن ليس بنفس القدر الذي يزيد به وجود نسختين من هذا الجين.

وهذا يعني أن جين APOE4 شبه سائد، كما قال فورتييا. تشمل الأمراض الأخرى التي تُظهر فيها الجينات شبه سائدة فقر الدم المنجلي وفرط كوليسترول الدم. في فقر الدم المنجلي، على سبيل المثال، تسبب نسختان من الجين مرض فقر الدم المنجلي، لكن نسخة واحدة تسبب سمة الخلية المنجلية. لا يعاني الأشخاص المصابون بسمة الخلية المنجلية عادةً من أعراض، ولكن قد يكونون أكثر عرضة للإصابة بضربة شمس أو انهيار العضلات أثناء ممارسة التمارين الرياضية الشاقة، ويمكن أن يتعرضوا لنوبات ألم في ظل ظروف معينة.

إن تصنيف APOE4 كشكل وراثي للمرض له بعض الآثار الكبيرة. أولاً، سيعني ذلك أن نسبة أكبر بكثير من حالات الزهايمر ناتجة عن الجينات أكثر مما كان مفهوماً من قبل.

قبل APOE4، كانت التغييرات الجينية الوحيدة التي تم التعرف عليها لتسبب الزهايمر مرتبطة بالأشكال المبكرة للمرض ومتلازمة داون. وكانت تمثل حوالي 2% من حالات الزهايمر، أي حوالي 1 من كل 50 حالة.

ويشكل الأشخاص الذين لديهم نسختان من جين APOE4 حوالي 15% من الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بالزهايمر، أو حالة واحدة من كل 7 حالات إصابة بالمرض.

يحمل حوالي 2% من عامة السكان نسختين من جين APOE4، مما يجعله أحد أكثر الأمراض الوراثية انتشارًا.

قال الدكتور قسطنطين ليكيتسوس، مدير مركز الذاكرة وعلاج الزهايمر في جامعة جونز هوبكنز، إن النتيجة المهمة المستخلصة من الدراسة هي أنه لا ينبغي التعامل مع مرض الزهايمر كمرض متجانس. بل يُظهر أن هناك أشكالاً مختلفة من المرض تحتاج إلى علاج شخصي.

"النقطة المهمة هي أننا بحاجة إلى البدء في ممارسة الطب الدقيق وتفكيكه."، قال ليكيتسوس، الذي لم يشارك في الدراسة.

عدم التوصية بإجراء اختبار الجينات

من المحتمل أيضًا أن يغير هذا الأمر كيفية تشخيص وعلاج الأشخاص الذين يحملون جين APOE4.

هناك اختبارات متاحة لتحديد حالة APOE4 للشخص، ولكن لا يوصى بها كجزء روتيني من التشخيص. قال مؤلفو الدراسة إن هذا قد يحتاج إلى التغيير.

قال فورتييا: "لا يوصي الإجماع والإرشادات الآن بإجراء اختبار APOE4 وذلك لأن الإجماع كان على أنه لا يساعد في التشخيص".

يوصى بإجراء اختبار APOE للمرضى الذين يتم تقييمهم لتناول أدوية جديدة لإزالة الأميلويد، مثل ليكانيماب.

ولأن مرضى الزهايمر الذين لديهم نسختان من جين APOE4 أكثر عرضة لخطر الإصابة بآثار جانبية خطيرة مثل تورم الدماغ من هذه الأدوية المزيلة للأميلويد، قررت بعض مراكز العلاج عدم تقديم الأدوية لهم، كما قالت مؤلفة الدراسة الدكتورة ريسا سبيرلينغ، مديرة مركز أبحاث وعلاج الزهايمر في مستشفى بريغهام ومستشفى النساء.

وقالت: "أجد هذا الأمر إشكاليًا للغاية، بالنظر إلى هذه البيانات"، مشيرةً إلى أنه سيكون من المهم إجراء بحث لمعرفة ما إذا كان من الممكن إيجاد جرعات أكثر أمانًا أو علاجات أكثر أمانًا لهذه المجموعة من المرضى.

"قالت سبيرلنغ: "بالنسبة لي، هذا يعني أننا بحاجة إلى علاجهم في وقت مبكر، وهذا البحث يشير حقًا إلى أنه يجب أن نعالجهم في وقت مبكر جدًا، في سن أصغر، وفي مرحلة مبكرة من المرض لأننا نعلم أنه من المحتمل جدًا جدًا أن يتطور المرض لديهم إلى ضعف سريع."

قال الدكتور ستيرلنغ جونسون، مؤلف الدراسة الذي يقود سجل ويسكونسن للوقاية من مرض الزهايمر في جامعة ويسكونسن، إنه سيكون من المهم جدًا أن تبدأ التجارب السريرية في أخذ حالة APOE4 للمشاركين في الاعتبار.

قال جونسون في الموجز الصحفي: "قد نحتاج إلى البدء في التعامل مع هؤلاء كمجموعة منفصلة في أوراقنا البحثية حتى نتمكن من فهم العلاقة بين الأميلويد وتاو والأعراض" لدى الأشخاص الذين لديهم نسختين من جين APOE4، بطريقة لم نتمكن من ذلك من قبل، كما قال جونسون في الموجز الصحفي.