السيلوسيبين: البحث عن مضاد الاكتئاب في المستقبل

المباراة: جرعتان من السيلوسيبين، وهو المكون النشط في "الفطر السحري"، مقابل جرعة لمدة ستة أسابيع من مضاد الاكتئاب الشهير إسكيتالوبرام، الذي يباع غالبًا باسم ليكسابرو أو سيبراليكس. إسكيتالوبرام هو واحد من فئة من مضادات الاكتئاب تسمى مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية أو مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية.

الفائز المتوقع: الدواء الذي يحقق أفضل النتائج بعد ستة أشهر في المعركة ضد الاكتئاب الذي يصيب أكثر من 300 مليون شخص في جميع أنحاء العالم.

إن الرهانات كبيرة بالنسبة للتجارب السريرية لعقار السيلوسيبين فهناك حاجة ملحة لإيجاد حل طبي أكثر فعالية في مكافحة الاكتئاب، وخاصة الاكتئاب المقاوم للعلاج. من بين ما يقرب من 9 ملايين شخص مصاب بالاكتئاب الشديد في الولايات المتحدة الذين جربوا العقاقير الدوائية، يقدر أن 2.8 مليون شخص يقاومون مضادات الاكتئاب المتعددة.

"وقالت الدكتورة بيرثا مدراس، عالمة النفس البيولوجي ومديرة مختبر البيولوجيا العصبية للإدمان في مستشفى ماكلين التابع لكلية الطب بجامعة هارفارد في بلمونت بولاية ماساتشوستس: "أنا على علم بحالة شخص جرب 17 دواءً مختلفًا ولم ينجح أي شيء.

"قالت مادراس: "حتى العلاج بالصدمات الكهربائية فشل. "إنه لأمر فظيع عندما لا يمكنك ببساطة مساعدة الشخص على النهوض من الفراش والانخراط في الحياة."

إيجابيات وسلبيات مضادات الاكتئاب

بالنسبة لعدد لا بأس به من الأشخاص، كانت مضادات الاكتئاب نعمة، على الأقل في بداية العلاج، قال الدكتور تشارلز رايسون، أستاذ الطب النفسي والبيئة البشرية في كلية الطب والصحة العامة بجامعة ويسكونسن في ماديسون.

"أبدأ دائمًا بالقول، 'الحمد لله أنها لدينا'. يمكن للكثير من الناس أن يقولوا: 'واو، لقد تم انتشالي من حفرة عميقة جدًا'،" قال رايسون، وهو أيضًا مدير مركز فيل للابتكار في الصحة السلوكية في كولورادو حيث تتم دراسة السيلوسيبين.

ولكن بالنسبة لما يصل إلى ثلث مرضى الاكتئاب، تفشل مضادات الاكتئاب في العمل على الإطلاق. وأضاف "رايسون" أنه حتى بالنسبة لأولئك الذين يجدون الراحة، "تميل الفوائد إلى التلاشي لدى نسبة معقولة إلى حد ما من الناس بمرور الوقت". "ثم هناك الآثار الجانبية التي لا يتحسن الكثير منها على المدى الطويل."

غالبًا ما تتلاشى ردود الفعل الأولية مثل الغثيان أو الصداع في غضون أسابيع قليلة بعد بدء تناول مضادات الاكتئاب، لكن الآثار الجانبية الجنسية مثل انخفاض الرغبة الجنسية وصعوبة الوصول إلى النشوة الجنسية يمكن أن تستمر لأشهر أو حتى سنوات. في حالات نادرة، يمكن أن يستمر الخلل الوظيفي الجنسي حتى بعد التوقف عن تناول مضادات الاكتئاب.

قال الباحث في مجال الأدوية المخدرة ديفيد نوت، مدير وحدة علم الأدوية النفسية والعصبية في قسم علوم الدماغ في إمبريال كوليدج لندن إن هذه مشكلة واحدة لا يعاني منها السيلوسيبين.

قال نوت: "إذا قمت برحلة واحدة فقط وتحسنت حالتك، فلن يكون هناك مخدر في جسمك يومًا بعد يوم ولن تكون هناك آثار جانبية جنسية طويلة الأمد".

يتميز السيلوسيبين أيضًا بميزة عندما يتعلق الأمر بإضعاف المشاعر، وهو ميل مضادات الاكتئاب إلى التقليل ليس فقط من الاكتئاب ولكن أيضًا من الاستمتاع بالحياة.

قال نوت: "هذه نتيجة ثابتة في الدراسات، وقد أصبحت نظرية كيفية عمل مضادات الاكتئاب فهي تكبح مركز التوتر فائق الحساسية في الدماغ وتسمح له بالشفاء".

وأضاف: "ومع ذلك، يمكن أيضًا تثبيط مركز المتعة في الدماغ، ونحن نعلم ذلك لأننا عندما نضع الأشخاص الذين يتناولون مضادات الاكتئاب في جهاز المسح الضوئي للدماغ، لا يستجيبون بقدر ما يستجيبون للوجوه السعيدة".

"بعض الناس لا يحبون ذلك. يقولون: "أنا لا أستمتع بالحياة بنفس القدر. لم أعد مكتئباً، لكنني لم أعد سعيداً بنفس القدر."

أفضل المتنافسين في مجال المخدر

في إطار البحث عن بديل جديد في العلاج، دخل السيلوسيبين الحلبة باعتباره المفضل لدى المعجبين يمكن القول إنه الأكثر شعبية من بين مجموعة من العقاقير المخدرة التي شهدت آخر مرة أوجها في عصر تيموثي ليري في الستينيات.

في التجارب السريرية الصغيرة، أظهرت الإصدارات الاصطناعية من المخدر فوائد في معالجة الصداع العنقودي والقلق وفقدان الشهية والاضطراب الوسواسي القهري وأشكال مختلفة من تعاطي المخدرات.

ومع ذلك، فإن أعلى الجوائز التي حصل عليها السيلوسيبين جاءت من النجاح الواضح للدواء في علاج الاكتئاب. حصلت ثلاثة إصدارات من عقار السيلوسيبين الاصطناعي على تصنيف "العلاج الاختراقي" من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2018 للاكتئاب المقاوم للعلاج، والذي يتم تشخيصه عندما يكون الشخص قد جرب مضادات الاكتئاب المتعددة وفشل في ذلك وفي عامي 2019 و2024 للاكتئاب السريري، الذي يتم تشخيصه عندما يكون الشخص مكتئبًا بشدة معظم الوقت.

حالة الاختراق هي تسمية يمكن أن تسرّع الطريق إلى موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وتُعطى للأدوية التي "تُظهر تحسنًا كبيرًا عن العلاج المتاح"، وفقًا للوكالة.

هناك منافس رئيسي آخر، وهو عقار MDMA، أو 3،4-ميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين، المعروف باسم مولي أو إكستاسي، الذي يبشر بالخير في علاج اضطراب ما بعد الصدمة، ولكن لم تتم دراسته مباشرة لعلاج الاكتئاب.

في عام 2024، حصل ثنائي إيثيل أميد حمض الليسرجيك المعروف باسم LSD على شهادة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج القلق. وهو أيضًا قيد التجارب السريرية لعلاج الاكتئاب. تجري أيضًا تجارب سريرية أصغر للمخدرات الأقل شهرة.

ليس كل العاملين في هذا المجال مقتنعين بأن السيلوسيبين أو أي مخدر آخر سينجو من تدقيق إدارة الغذاء والدواء. في أغسطس، فاجأت الوكالة الباحثين برفضها استخدام عقار إم دي إم إيه كعلاج لاضطراب ما بعد الصدمة، وأرسلت صانعه مرة أخرى لإجراء تجربة سريرية أخرى قد تستغرق سنوات.

قال مادراس من جامعة هارفارد: "ليس لدينا أي فكرة عن كيفية أداء هذه العقاقير على عدد أكبر بكثير من الناس".

"أعتقد أن القول بأن السيلوسيبين سيكون بمثابة الرصاصة السحرية التي ستحل مشاكل الاكتئاب، هو قول غير مسؤول في أحسن الأحوال وخطير في أسوأ الأحوال."

دماغ أكثر انفتاحًا

يقول الخبراء إن السيلوسيبين يعمل على جزء مختلف من الدماغ عن مضادات الاكتئاب. حيث يركز المخدر على منطقة الاجترار في المخ، حيث تدور الأفكار في عجلة دائرية من السلبية التي يجد الكثيرون صعوبة في إيقافها. تُظهر فحوصات الدماغ التي أُخذت قبل وأثناء وبعد تعاطي الأشخاص للسيلوسيبين أن الدماغ يصبح غير متزامن مما يعطل تلك الأفكار السلبية ويسمح للناس برؤية أنفسهم بشكل مختلف.

قال نوت: "يبدأ الناس في الشعور وفهم وتقدير أن دماغهم يمكن أن يتغير ويمكنهم الهروب من اكتئابهم". "يمكنهم النظر من خلال الباب إلى طريقة مختلفة في التفكير، ويمكنهم بعد ذلك أن يعبروا من الباب بعد ذلك."

ومع ذلك، يقول الخبراء إن دمج تلك الأفكار الجديدة في السلوك اليومي الذي يدوم هو مفتاح النجاح على المدى الطويل في مكافحة الاكتئاب. لهذا السبب استخدمت الدراسات التي أجريت على السيلوسيبين معالجين مدربين أثناء الرحلة المهلوسة، إلى جانب جلسات العلاج قبل التجربة وبعدها.

يقول رايسون: "تفتح التجربة المخدرة هذا النوع من الفترة الحرجة حيث يكون دماغك أكثر انفتاحًا، وتنبت خلايا دماغية جديدة، مثل دماغ الطفل إلى حد ما".

"ولكن ماذا لو تعرضت لحادث سيارة أو تركك زوجك في اليوم التالي؟ ماذا لو غيّر ذلك من حالتك العقلية بطريقة تجعلك ترغب في الطيران فتقفز من فوق جسر؟ هذا لا يحدث في كثير من الأحيان، ولكن هذه هي المخاطرة."

يبلغ المعالجون بالمخدر في بعض الأحيان عن نتائج سلبية، مثل صعوبة التكيف مع الحياة بعد العلاج وتفاقم القلق والاكتئاب الاجتهادي، وهي الحالات نفسها التي من المفترض أن يساعد المخدر في علاجها. قال رايسون إنه حتى لو كانت ردود الفعل هذه نادرة، فإنها تشير إلى المشكلة الأكبر المتمثلة في وصف السيلوسيبين أو أي مخدر آخر لعامة الناس.

وقال: "لنفترض أن 2% أو 3% فقط من الناس يصابون بالجنون بعد الرحلة". "إذا كان لديك 20 مليون شخص يقومون برحلة، فهذه مشكلة. هذه العوامل قوية حقًا."

واعدة ولكن غير حاسمة

كانت دراسة أبريل 2021 الأصلية والتي وضعت السيلوسيبين في مواجهة إسكيتالوبرام، عبارة عن تجربة عشوائية مزدوجة التعمية خاضعة للرقابة شملت 59 مريضًا يعانون من اكتئاب متوسط أو شديد. عولج ثلاثون مريضًا بجرعتين من السيلوسيبين بمقدار 25 ملليغرامًا من السيلوسيبين تم إعطاؤهم ثلاثة أسابيع متباعدة، بينما تلقى ال 29 الآخرون جرعة صغيرة جدًا بمقدار 1 ملليغرام من السيلوسيبين مع دورة تدريبية من إسكيتالوبرام لمدة ستة أسابيع. تلقت كلتا المجموعتين حوالي 20 ساعة من العلاج النفسي.

"قال رايسون، الذي لم يشارك في الدراسة: "هذه هي المرة الأولى التي ينظر فيها أي شخص إلى الآثار السلوكية طويلة الأمد للسيلوسيبين مقارنة بشيء آخر وربما تكون هذه هي المرة الوحيدة التي سيجري فيها أي شخص مقارنة طويلة الأمد بين السيلوسيبين ومثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية. "لهذا السبب وحده، فإن هذا البحث مهم."

بعد مرور ستة أسابيع، لم تجد الدراسة أي فرق كبير في درجات الاكتئاب بين مجموعتي مضادات الاكتئاب والسيلوسيبين. ومع ذلك، أظهرت فحوصات الدماغ قصة مختلفة.

قال نوت، الذي كان مؤلفًا مشاركًا في الدراسة: "أظهرت أدمغة الأشخاص الذين تناولوا السيلوسيبين مرونة متزايدة، وقدرة أكبر على التبديل بين حالات الدماغ المختلفة".

نشر نوت وفريقه نتائج ستة أشهر لنفس المجموعة من المرضى في سبتمبر. في حين أظهر كل من السيلوسيبين والإسكيتالوبرام تحسنًا مماثلًا في أعراض الاكتئاب، إلا أن الأشخاص الذين تناولوا السيلوسيبين أفادوا بمزيد من البهجة في حياتهم وهي إضافة مهمة في إبعاد الاكتئاب.

قال الباحث الرئيسي توماسو باربا، وهو طالب دكتوراه في إمبريال كوليدج لندن في بيان: "تفوق السيلوسيبين على إسكيتالوبرام في عدة مقاييس للرفاهية أي في الحياة والعمل والأداء الاجتماعي".

ومع ذلك، أشار النقاد إلى أنه سُمح للأشخاص في ذراع السيلوسيبين في التجربة بالبحث عن علاج إضافي وحتى بدء تناول مضادات الاكتئاب بين إعطاء السيلوسيبين وموعد الفحص لمدة ستة أشهر وهي سلوكيات كان من الممكن أن تكون قد ساهمت أيضًا في التحسن.

وبغض النظر عن ذلك، وجدت الدراسة أن الأشخاص الذين استجابوا بشكل أفضل للسيلوسيبين في فحوصات الدماغ في ستة أسابيع أبلغوا عن أدنى مستويات الاكتئاب في ستة أشهر، كما قال نوت.

قال نوت: "كلما كان دماغ المريض أكثر مرونة بعد ثلاثة أسابيع من رحلة واحدة، كانت نتائجهم أفضل في الاكتئاب بعد ستة أشهر". "هناك تغير بيولوجي وفسيولوجي في الدماغ نتيجة لتناول السيلوسيبين وهو ما يمكن رؤيته بعد ثلاثة أسابيع من الرحلة والذي يتنبأ بالنتائج السريرية.

وأضاف نوت: "ولكن قبل أن نقول إنها حقيقة، يجب أن يتم تكرارها".

تحديات المستقبل

قال مادراس من جامعة هارفارد وغيره من النقاد إن هناك الكثير من الأمور التي يجب أن يتم فرزها حول السيلوسيبين وغيره من المخدر قبل أن يصبح أي منها خيارًا علاجيًا جديدًا للصحة العقلية.

"أولاً، ركزت التجارب السريرية على مجموعة محدودة من السكان. في بعض الدراسات، يتم إجراء مقابلات مع 1000 شخص، ويتم اختيار 50 شخصًا"، كما قال مادراس، الذي لم يشارك في دراسة إسكيتالوبرام.

وأضافت: "لماذا؟ لأنهم مضطرون لفحص الأشخاص الذين قد يكونون عرضة للإصابة بنوبة ذهانية أي شخص لديه تاريخ عائلي من الانتحار أو الذهان أو الاضطراب ثنائي القطب".

في الواقع، قالت مادراس، إن الآثار الضارة هي مصدر قلق كبير لدرجة أن الباحثين في التجارب السريرية للمخدر غالبًا ما يجندون بنشاط الأشخاص الذين تناولوا المخدر بنجاح في الماضي.

ثم هناك مسألة التعمية. في التجارب السريرية العشوائية المعيارية الذهبية، لا يُفترض أن يعرف المرضى ما إذا كانوا قد تلقوا دواءً أو دواءً وهميًا، وهي حبوب وهمية مصممة لمحاكاة المادة الفعالة في العلاج الذي يتم اختباره.

إذا كان الدواء أكثر فائدة من الدواء الوهمي بشكل ملحوظ، فهذا مؤشر جيد على أن التأثير الإيجابي لا يرجع إلى توقع المريض بالتحسن وأن التجربة السريرية ناجحة.

ومع ذلك، فقد ثبت أن العثور على دواء وهمي يخدع الناس ليظنوا أنهم في رحلة هلوسة أمر صعب. على سبيل المثال، في دراسة أجريت باستخدام السيلوسيبين لتعاطي الكحول، على سبيل المثال، خمن حوالي 95% من المشاركين بشكل صحيح ما إذا كانوا يتناولون السيلوسيبين أو الدواء الوهمي.

ثم هناك مسألة التكلفة. قال رايسون إنه لم يتم تحديد ما إذا كان العلاج المكثف اللازم لتعزيز النجاح باستخدام عقار مخدر مثل السيلوسيبين سيكون في متناول العديد من الأشخاص المكتئبين الذين يحتاجون إليه.

"هذا هو سؤال الألف دولار: كيف سيتم تطبيقه على نطاق واسع، ومن سيدفع ثمنه؟ "ما الذي سيتطلبه التأمين لتغطية العلاج الذي يتم إعطاؤه مرتين إلى ثلاث مرات في السنة على سبيل المثال والذي قد يكلف 15000 دولار مقابل بروزاك (فلوكستين) الجنيس الذي يكلف خمسة دولارات في الشهر؟

وأضاف رايسون: "من الواضح أن الأدوية المخدرة تعمل ولها فوائد طويلة الأمد لم نفهمها بعد". "لكن كيف سيُترجم ذلك إلى فعالية طويلة الأمد ضد الاكتئاب وكيف يمكن لنظام الرعاية الصحية أن يقدمها على نطاق واسع لا يزال غير معروف."