دواء جديد قد يؤخر ظهور أعراض الزهايمر

العلاج المضاد للأميلويد وتأثيره على الزهايمر

لأول مرة، يقول العلماء إن لديهم أدلة على أن استخدام دواء بيولوجي لإزالة لويحات بيتا أميلويد اللزجة من أدمغة الأشخاص الذين من المقدر أن يصابوا بخرف الزهايمر يمكن أن يؤخر الإصابة بالمرض.

أهمية الدراسة الجديدة في علاج الزهايمر

كان الباحثون يختبرون علاجات إزالة الأميلويد على مجموعة من الأشخاص الذين لديهم طفرات جينية نادرة تجعل من شبه المؤكد أنهم سيصابون بالزهايمر.

هذه الدراسة - وهي دراسة صغيرة تضم بضع عشرات فقط من المشاركين - هي متابعة لتجربة عشوائية مضبوطة لم تجد أي فوائد كبيرة للأشخاص الذين يتناولون أحد علاجين لخفض الأميلويد، مقارنةً بالعلاج الوهمي. لا تحتوي الدراسة الموسعة على مجموعة تحكم بالدواء الوهمي وقد تكون عرضة لتحيزات مهمة، لذلك يقول الخبراء الخارجيون إن النتائج، على الرغم من أنها ملفتة للنظر، يجب تفسيرها بحذر.

إنها جزء من جهد بحثي يسمى شبكة الزهايمر الوراثي السائد، أو DIAN. إلا أن المشاركين في الدراسة يحبون استخدام اسم مختلف.

قال مارتي ريسويغ من دنفر، الذي شارك في التجربة منذ عام 2010: "نحب أن نطلق على أنفسنا اسم رجال إكس-مان لأننا متحولون نحاول إنقاذ العالم من مرض الزهايمر".

نتائج الدراسة وتأثيرها على المرضى

ووجدت الدراسة الجديدة، التي نُشرت يوم الأربعاء في مجلة لانسيت لطب الأعصاب، أن خطر الإصابة بالأعراض انخفض إلى النصف لمجموعة فرعية صغيرة من 22 مريضًا لم تظهر عليهم أي مشاكل في الذاكرة أو التفكير وكانوا يتناولون دواءً مخفضًا للأميلويد يسمى جانتينيروماب لمدة ثماني سنوات في المتوسط. حققت النتائج أهمية إحصائية في جزء واحد من التحليل ولكن ليس في أجزاء أخرى، مما أثار حيرة الخبراء الخارجيين.

قالت الدكتورة تارا سبايرز جونز، مديرة مركز علوم الدماغ الاكتشافية في جامعة إدنبرة، في تصريح لوسائل الإعلام: "على الرغم من أن هذه الدراسة لا تثبت بشكل قاطع إمكانية تأخير ظهور مرض الزهايمر وتستخدم دواءً لن يكون متاحًا على الأرجح، إلا أن النتائج واعدة من الناحية العلمية". لم تشارك في البحث.

توقعات الباحثين حول العلاج المبكر

يعتقد القائمون على الدراسة أنه إذا بدأ الناس في العلاج في وقت مبكر بما فيه الكفاية واستمروا عليه لفترة كافية، فقد يؤدي ذلك إلى منع تطور المرض - ربما لسنوات.

وقال الدكتور إريك مكداد، أستاذ طب الأعصاب في جامعة واشنطن في سانت لويس، الذي قاد الدراسة، إن هذه "أول بيانات تشير إلى أن هناك إمكانية لتأخير كبير في ظهور الأعراض".

وقال مكداد إن هذه الدراسة تحتوي على أطول بيانات عن أي مرضى بدأوا بتناول الأدوية البيولوجية الخافضة للأميلويد بينما كانوا لا يزالون خالين من الأعراض.

وقال: "نعتقد أن هناك تأخيراً في البداية ربما لسنوات، ومن ثم ضمن هؤلاء الأفراد الذين يعانون من بعض الأعراض الخفيفة، حتى أن معدل تطور المرض قد انخفض إلى النصف تقريباً".

التحديات المالية وتأثيرها على البحث

ومع ذلك، فإن تحقيق هذه النتيجة التي طال انتظارها يأتي مصحوبًا بالتفاؤل ولكن أيضًا بالذعر.

يقول فريق البحث إن اجتماعات مراجعة تمويل منحة المعاهد الوطنية للصحة الخاصة بهم قد ألغيت مرتين. يجب مراجعة منحتهم قبل أن تتم إحالتهم إلى ما يعرف باجتماع المجلس، حيث يتم اتخاذ قرارات التمويل. وإذا لم يحضروا اجتماع المجلس في مايو/أيار، فقد تنفد الأموال المخصصة للدراسة، التي بدأت منذ عام 2008.

وقالت ماكديد: "ينتهي الأمر إلى أن يصبح الوضع الذي نحن فيه والمشاركون فيه صعبًا للغاية".

مخاطر فقدان العلاج للمرضى

قد يفقد المرضى إمكانية الحصول على أدوية الدراسة، خاصة إذا كانوا في بلدان لم تتم الموافقة على الأدوية فيها. إذا لم يتمكن الأشخاص من الاستمرار في تناول الأدوية، فقد لا يتمكن الباحثون أبدًا من معرفة مدى دوام الفائدة أو القدرة على الإجابة عن أسئلة مهمة مثل من هم الأشخاص الذين تعمل الأدوية معهم بشكل أفضل.

قال مكداد إن الحفاظ على تلك المجموعة التي استمرت على أدوية الأميلويد لأطول فترة "أمر بالغ الأهمية".

تاريخ الأبحاث حول الأميلويد والزهايمر

في ثمانينات القرن الماضي، اكتشف الباحثون الذين درسوا أدمغة الأشخاص المصابين بالزهايمر التي تم تشريحها في الثمانينات من القرن الماضي أنها كانت مسدودة بلويحات لزجة مصنوعة من بروتينات بيتا أميلويد وتشابكات سامة مصنوعة من بروتين يسمى تاو. وقد وضعوا نظرية مفادها أن إزالة هذه البروتينات من الدماغ قد تؤخر أو حتى تعكس المرض، وبدأوا في البحث عن علاجات يمكنها القيام بذلك.

وعلى مدى عقود، كان العلماء يختبرون مجموعة من الأدوية البيولوجية التي تتعرف على بروتينات بيتا أميلويد وتزيلها، وكانت النتائج في الغالب باهتة.

التجارب السريرية السابقة وتأثيرها

في المرحلة المتأخرة من التجارب السريرية التي شملت أكثر من 1800 شخص مصاب بمرض الزهايمر في مراحله المبكرة، أدى أحد هذه الأدوية، وهو جانتينيروماب، إلى إبطاء تطور الأعراض مقارنةً بالعلاج الوهمي، ولكن لم تكن الفائدة كبيرة بما يكفي لاجتياز اختبار الدلالة الإحصائية، مما يعني أن النتيجة قد تكون ناتجة عن الصدفة وحدها. اعتُبر دواءً فاشلاً.

وفي الوقت نفسه، استوفى عقاران مشابهان - ليكانماب، أو ليكيمبي، ودونانيماب، أو كيسونلا - معايير إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وتمت الموافقة عليهما لعلاج الأشخاص المصابين بالزهايمر الذين يعانون من أعراض خفيفة.

كلا العلاجين مكلفان، وقد يسببان تورمًا في الدماغ، وفي التجارب السريرية، أخّر كلا العلاجين تطور الأعراض لأشهر مقارنةً بالعلاج الوهمي. وتؤدي الفوائد المتواضعة إلى عزوف بعض الأطباء والمرضى عن استخدامهما.

التحديات المرتبطة بالعقاقير الجديدة

حصل الباحثون الذين يختبرون دواء جانتينيروماب على الأشخاص الذين يعانون من طفرات جينية تهيئهم للإصابة بالزهايمر في شبكة دايان على إذن من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لمواصلة استخدام الدواء لأطول فترة ممكنة. وعندما لم يتمكنوا من إبقاء المشاركين على عقار جانتينيروماب لفترة أطول، قاموا بتحويلهم إلى عقار ليكانيماب الشقيق.

كانت سو، وهي مشاركة في الدراسة في تكساس، في ذراع جانتينيروماب في التجربة منذ عام 2012. وقد انضمت إلى الدراسة بعد فترة وجيزة من اكتشافها أنها وثلاثة من أشقائها الخمسة لديهم طفرة جينية تجعل من شبه المؤكد أنهم سيصابون بمرض الزهايمر المبكر.

من بين ستة أطفال في عائلتها، هناك شقيقان وشقيقتان لديهم الطفرة. تم اختبار أحد الأخوة ولكنه غير مصاب بها، وأخ آخر لا يرغب في إجراء الاختبار ولكنه لا يعاني من الأعراض. ظهرت الأعراض على اثنين من أشقائها وأختها في سن 57 عامًا تقريبًا. أما سو، التي تبلغ من العمر 61 عاماً وهي أصغر أشقائها، فلم تظهر عليها الأعراض.

تجربة المشاركين في الدراسة

"أنا بخير. أنا بخير تمامًا"، قالت سو، التي طلبت أن يتم تعريفها باسمها الأول فقط لحماية أفراد عائلتها الذين قد يكونون مصابين بالطفرة أيضًا.

لم يستفد إخوتها، الذين كانوا أيضًا في التجربة ولكنهم بدأوا في تناول الدواء بعد أن ظهرت عليهم الأعراض، بنفس القدر.

عندما بدأت الدراسة قبل 13 عاماً، كانت تأمل أن تساهم في الفهم العلمي للمرض. وقد أجرت 40 تصويراً بالرنين المغناطيسي و 30 فحصاً بالتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني وأكثر من 12 بزل قطني لجمع السائل الشوكي.

أظهرت الفحوصات أن دماغها وتفكيرها طبيعيان. وهي تحصل على "ملكة النحل"، وهو أعلى ترتيب يومي في لعبة تهجئة مسابقة تهجئة نيويورك تايمز كل يوم.

قالت: "ما زلت أشعر، بشكل أساسي، أنني أفعل ذلك لمساعدة العلم، ولكن في هذه المرحلة، إنه يساعدني". "أنا أؤمن بذلك حقًا."

تعتقد سو أن العقاقير أوقفت المرض لمدة أربع سنوات تقريبًا بالنسبة لها. وتعتقد أنه عندما يسري المرض في العائلات بهذه الطريقة، فإن هناك عمرًا واضحًا جدًا عندما يبدأ الناس في التدهور، وتعتقد أن الدواء قد دفع ذلك إلى الوراء.

بعد أن شاهدت أشقاءها يبدأون في التدهور، عملت مع مخطط مالي لادخار أكبر قدر ممكن من المال وخططت للتقاعد المبكر. واليوم، لا تزال تعمل بدوام جزئي.

آمال جديدة في علاج الزهايمر

بالنسبة للدراسة، قام الباحثون بتجنيد أعضاء شبكة DIAN الذين كانوا طبيعيين إدراكيًا أو الذين يعانون من أعراض خفيفة فقط، والذين كانوا في فترة زمنية تمتد من 15 عامًا قبل 15 عامًا إلى 10 سنوات بعد العمر المقدر لتشخيص المرض. وقدر الباحثون العمر المحتمل عند التشخيص من خلال النظر إلى الأعمار التي بدأ فيها أفراد الأسرة الآخرون في ظهور الأعراض.

بالنسبة للمرحلة الأولى من الدراسة، تم تعيين المشاركين عشوائيًا لتناول إما جانتينيروماب أو دواء آخر لخفض الأميلويد يسمى سولانيزوماب أو دواء وهمي. استمرت هذه الدراسة من نهاية عام 2012 إلى بداية عام 2019.

نتائج المرحلة الأولى من الدراسة

في نهاية تلك الدراسة، سمح الباحثون للمشاركين الذين أنهوها بالاستمرار في تناول جانتينيروماب بجرعات متزايدة لمدة ثلاث سنوات. استمر هذا التمديد في 18 موقعًا للتجارب السريرية في سبع دول. في عام 2023، أوقفت الشركة الراعية للدواء، وهي شركة روش، تطوير عقار جانتينيروماب بعد نتائج الدراسة المخيبة للآمال، مما جعل من غير المرجح أن توافق عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.

تشير الدراسة التي صدرت يوم الأربعاء إلى نتائج هذا التمديد، حيث كان جميع المشاركين - 73 مشاركًا - الذين استمروا في العلاج يعرفون أنهم يتناولون الدواء.

تحليل الفوائد المحتملة للعلاج

كان للمشاركين في الدراسة الذين تناولوا جانتينيروماب خلال الجزء المزدوج التعمية المتحكم فيه بالدواء الوهمي من الدراسة أو في التمديد المفتوح فقط فائدة متواضعة. انخفضت احتمالات إصابتهم بالأعراض بحوالي 20%، لكن النتيجة لم تكن ذات دلالة إحصائية.

بالنسبة للأشخاص ال 22 الذين تناولوا جانتينيروماب لأطول فترة - بمتوسط ثماني سنوات - كانت الفائدة أكبر وذات دلالة إحصائية. قلل الدواء من خطر إصابتهم بالأعراض إلى النصف تقريبًا مقارنةً بالأشخاص الذين كانوا في ذراع المراقبة في الدراسة، حيث كان الباحثون يراقبون تقدم المشاركين ولكن ليس علاجهم.

يحمل رايزويغ، مثل العديد من أفراد عائلته، طفرة في جين يسمى بريسينيلين-2، والذي يتسبب في إفراط الدماغ في إنتاج لويحات الأميلويد. يبدأ أقاربه الذين يحملون هذه الطفرة في إظهار أعراض الزهايمر بين سن 47 و 50 عامًا. يبلغ ريزفيغ 46 عامًا.

وقال: "أنا أحدق في فوهة البندقية مباشرة".

شارك والده أيضًا في شبكة DIAN في ذراع الملاحظة لكنه لم يبدأ تجربة الدواء لأنه اعتقد أنه مريض جدًا بحيث لا يمكنه الحصول على أي فائدة. توفي بمرض الزهايمر في عام 2019، عن عمر يناهز 66 عاماً.

قال ريزويج: "هذا أمر قديم بالنسبة لعائلتنا".

ولسنوات، قاوم رايزفيغ لسنوات اكتشاف ما إذا كان يحمل هذه الطفرة، لكنه خضع للاختبار في عام 2020. عندما علم بإصابته بالمرض، قال ريزفيغ: "لكمت الوسائد وبكيت بشدة". "لقد كان أسوأ يوم على الإطلاق."

لكنه قال: "في النهاية، تنفد دموعك". قرر هو وزوجته "أننا سننشغل بالحياة"، لأنه لم يكن يعلم كم من السنوات الجيدة التي قد يعيشها بعد سن 47 عامًا.

بدأ ريزويغ في ذراع سولانيزوماب في الدراسة وتحول إلى جانتينيروماب في المرحلة التمديدية.

لم تظهر عليه أي أعراض، لكنه لا يعرف أيضًا ما إذا كان يحصل بالفعل على أي فائدة من الدواء.

Loading image...

هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث

قال الباحثون الذين لم يشاركوا في الدراسة إنه على الرغم من صغر حجمها وعدم خضوعها للتحكم الوهمي، وأن البيانات أولية، إلا أنها تستحق الاهتمام.

كتب الدكتور بول آيزن، مدير معهد أبحاث الزهايمر العلاجية في جامعة جنوب كاليفورنيا في رسالة بالبريد الإلكتروني: "في سياق كل ما تعلمناه عن قيمة إزالة الأميلويد في مرض الزهايمر المتقطع، فإن هذه البيانات مشجعة".

قاد آيزن دراسة التي اختبرت عقار سولانيزوماب على الأشخاص الذين لديهم أميلويد في أدمغتهم ولكن لم تظهر عليهم أي أعراض. لم تجد تلك الدراسة أي فائدة من تناول الدواء، مقارنةً بالعلاج الوهمي، بعد أكثر من أربع سنوات من العلاج.

يعتقد آيزن أن دراسته كانت سلبية لأنها اختبرت دواءً من الجيل الأول الذي لم يزيل الأميلويد بقوة كما تفعل بعض الأدوية الحديثة.

وهو يقود الآن دراسة أخرى لاختبار دواء ليكانيماب على المرضى الذين لا يعانون من أعراض. ولأنه يلزم فترة علاج طويلة لرؤية النتائج في هذه المرحلة من المرض، يقول آيزن إنهم لن يحصلوا على النتائج حتى عام 2028 أو 2029.

وكتب قائلاً: "هناك الكثير مما يجب القيام به، وهناك دراسات رئيسية إضافية قيد التنفيذ".

وقال آخرون إنه من الصعب تفسير نتائج البحث الأخير، نظراً للتحيزات التي من المحتمل أن تكون موجودة في مجتمع الدراسة.

قال الدكتور مايكل غريسيوس، أستاذ علم الأعصاب والعلوم العصبية في جامعة ستانفورد الذي لم يشارك في الدراسة: "لا أعتقد أن هناك إشارة واضحة هنا إلى أن هذا الأمر ناجح".

قال غريسيوس إنه من الصعب مقارنة هذه المجموعة المكونة من 22 شخصًا الذين استمروا في تناول جانتينيروماب بالأشخاص في الدراسة القائمة على الملاحظة، لأن الأشخاص في الدراسة الموسعة لم يتمكنوا من الانضمام إلا إذا أنهوا التجربة التي تم التحكم فيها بالدواء الوهمي. لم يكن الأشخاص الذين انسحبوا من المرحلة الثالثة من الدراسة مؤهلين للمشاركة، مما يعني أن المشاركين في التمديد كان يجب أن يكونوا أصحاء نسبياً وأن تكون حالتهم الصحية أفضل في المقام الأول.

قال غرايسيوس: "هذه محاذير كبيرة".

ويقول إن بيانات المؤشرات الحيوية المدرجة في الورقة البحثية تُظهر أنه كلما زاد الباحثون من جرعة الدواء، تمكنوا من إزالة المزيد من الأميلويد من الدماغ.

لكن بيانات المؤشرات الحيوية الأخرى أقل وضوحًا. على سبيل المثال، لم تُظهر فحوصات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني فرقًا كبيرًا في كميات بروتين تاو في الدماغ، حتى بعد العلاج المطول.

يقول غريسيوس إنه إذا كان هناك تأثير حقيقي هنا، فمن غير المرجح أن يكون تأثيرًا دائمًا. "لا يزال الناس يتقدمون. إنهم يتقدمون بشكل أبطأ من المجموعة الضابطة."

على الرغم من أن هذه البيانات تأتي مع الكثير من عدم اليقين - أو ربما لأنها تأتي مع الكثير من عدم اليقين - يقول غرايسيوس إنه من المهم مواصلة البحث.

"وقال: "هذه مجموعة دراسة لا تقدر بثمن. "إن الاستمرار في متابعتهم في العلاج قد يوفر أفضل اختبار لفرضية الأميلويد يمكن أن يقوم به المجال، كما أنه سيوفر أدلة حاسمة إما مؤيدة أو معارضة لها. وينبغي أن يحظى هذا الأمر بأولوية قصوى للتمويل المستمر."

وقال ريسفيغ إنه سيكون من المؤسف أن تتوقف الدراسة بسبب نقص التمويل.

"أنا شخصياً أشعر بالرعب من ذلك. سوف يتم إبعادي عن الدواء المنقذ للحياة وأترك للانتظار حتى تبدأ الأعراض في إبطاء المرض باستخدام كيسونلا أو ليكيمبي".

ويقول إنه والمشاركون الآخرون في شبكة ديان قد وهبوا عقودًا من حياتهم للبحث، ولتطوير علاج، ولكن بعد ذلك يمكن أن يُحرموا من الدواء الذي ساعدوا في اختباره.

"وقال: "بصراحة، يبدو لي هذا الأمر إجراميًا. "نحن قريبون جدًا من الوقاية من أكثر الأمراض مأساوية وتكلفة في العالم."